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自 第一篇PET脑功能定位研究 起，PET技术在脑功能成像研究中取得了巨大的成功。但PET本身的局限也使得人们在探索新的脑影像技术。PET的局限主要是两点：放射性和时间分辨率低。放射性自不必提。就时间分辨率讲，扫描一幅PET图像需要几分钟的时间。这就使得PET只能用来研究稳态的神经活动。 1990年，Ogawa提出可以使用MRI测量内生的血氧水平依赖信号 (BOLD)来间接测量脑活动 (Ogawa et al., 1990)。两年后，第一篇使用BOLD效应的人类fMRI文章发表 (Kwong et al., 1992)。fMRI最大的卖点自然是动态性，因此文章的标题特别强调了"dynamic"。文章最主要的实验是一个简单的视觉实验。值得一提的是，这篇文章也是第一个采用block design实验设计的fMRI研究。使用被试看视觉刺激时的fMRI图像减去基线时的图像，可以很清楚的显示出视皮层的激活 (下图左)。而更重要的是，如果提取视皮层的信号，还可以清楚的显示出视皮层活动随任务变化的动态过程 (下图右)。 此外，这篇文章还做了另外两个实验。实验二是使用兔子做的验证实验。实验操纵兔子呼吸的空气的O2和CO2的比率，并观测到BOLD发生随CO2含量变化。这表明了观测到的信号确实是对血氧水平敏感的信号。而实验三做了一个人类的手动任务，得到了运动皮层的激活。这表明所观测到的BOLD效应并不只局限于视皮层。 这篇文章背后有很多故事，可以在 这里 看到一些。更有意思的是，实际上在两个月里有三篇人类BOLD fMRI的研究相继发表。Ogawa先提出了BOLD信号的想法，随后包括Ogawa在内的三个组同时做人的BOLD成像。这时时间很重要。Kwong的文章发表在1992年6月的PNAS上，Ogawa的文章发表在7月号。但投稿日期Kwong只早了5天。但最早出版确是Milwaukee的 wisconsin  medical school的Bandettini等人的文章，在6月的Magnetic Resonance in Medicine。但仔细看投稿日期，Bandettini投稿最晚，但选择了MRM以求快速发表。不过所有人都承认idea是Ogawa的。 Bandettini PA, Wong EC, Hinks RS, Tikofsky RS...

之前一直以为这篇文章 (Fox et al., 1986)是第一篇使用功能成像技术定位脑功能的研究报告。但搜索文献后发现其实并不是。在20世纪80年代初已经有很多使用PET研究精神疾病的研究，比如 (Baxter et al., 1985)。Fox和Raichle在1984年也曾发表过文章研究视觉刺激呈现频率对视皮层局部脑血流量的影响 (Fox & Raichle, 1984)。但仔细读过这篇文章后，觉得这篇文章才更接近于目前意义上的脑成像研究。 首先是PET技术空间分辨率问题。更早的研究大都使用感兴趣区域分析，可能与PET技术固有的空间分辨率有关。虽然PET图像采集本身的分辨率可以达到几毫米，但由于放射性扩散和图像采集技术等的限制，PET图像的空间分辨率要低于1厘米。但Fox et al.认为，如果把PET图像扑捉到的神经活动看成一个点的空间概率分布函数，1厘米以上的概率分布宽度并不影响定位相距几毫米的神经区域。也就是说，如果两个神经区域的距离小于1厘米，通过合理的实验设计也是可以分别定位这两个区域的。理论上似乎好理解，但更主要的是要给出漂亮的结果。 于是这个研究给被试观看3种大小的视觉刺激。对每个被试分别记录了这三个条件以及相对应对照条件的的PET脑血流量图像。之前的动物研究和病人研究已经知道视野不同位置的刺激会激活视皮层的不同区域。与这些结果对应，这篇文章发现呈现在视野黄斑区的刺激激活最靠后的部分，而最外周刺激激活的区域最靠前 (下图b到d)。三个激活点在AC-PC轴方向的距离小于1厘米。但是位置差异还是可以很清楚的显示出来。 这篇文章的另一个重要贡献是提出设置对照条件，使用相减处理PET图像结果，以达到定位的目的。这基本打下了脑成像研究的逻辑基础：设计对照条件，相减和定位。这种研究思路一直是脑成像研究的主流。 如何设置对照条件是另一个问题。这篇文章的对照条件是“静息状态" (resting-state)。从心理学上讲静息状态并不是一个好的对照条件，因为和任务态的差别太大。但正是静息态作为对照条件的频繁使用，才使得Marcus Raichle后来可以定义一个在静息态时激活高、而在做各种任务时激活下降的默认网络 (Raichle et al., 2001)。 Baxter LR Jr, Phelps ME, Mazzi...

[ 十五言 是个不错的地方。也许以后类似的文章都会现在那里发表，欢迎 关注 。] 大脑不休息 与人体其的他器官不同，大脑在人的一生中一直处在活动状态。从能量代谢的角度讲，肌肉在休息时的耗能几乎可以忽略不计，但在收缩运动时会消耗1000倍以上的能量。相反，大脑无论在工作还是休息时都要消耗大概身体总代谢量的20%。而在工作时的耗能水平只比休息时高5%。正是因为如此，休息时的大脑更应该被看成是一种独特的状态，而并不是简单的休息。圣路易斯华盛顿大学的Marcus Raichle等人在2001年时将这种状态 (resting-state)命名为默认模式 (default mode)，并将一些在休息状态时神经活动更高的区域组成的网络称为为默认网络 (default mode network)。这一网络中的区域的神经活动在人执行特定的任务的时候反而会下降，通常认为是负责产生自发的想法以及无目的的思考。 对于大脑的休息状态，另一个重要的发现要追溯到1995年。当时在威斯康辛医学院的Bharat Biswal等人发现在完全没有运动的休息状态，大脑左右两侧运动皮层的fMRI信号仍然会显示出很强的相关性。fMRI技术是一种无创的记录脑活动的方法，它通过测量脑血流中含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白的比例间接地反映神经活动。这是一个非常重要的发现。因为之前虽然知道左右两侧的运动皮层在完成双手协调任务时会同时激活，但并没有人会想到人在没有动双手的时候负责控制两侧手的区域仍然会同步活动。这提示了一个大脑重要的属性。大脑中存在着自发的脑活动，而且这些自发脑活动不是杂乱无章的，而是有组织的。在接下来的一系列研究都发现，凡是已知的功能相关的脑区之间，在静息态时也都会显示出很强的相关。这一组组相互关联的区域就组成了不同的脑功能网络，比如视觉网络、运动网络和注意网络等等。这种使用静息态fMRI数据分析大脑功能网络的技术目前正日趋流行，而且是当前美国的人脑连接组项目(human connectome project)的基础技术之一。 既然休息时的脑活动已经能反映大脑的网络结构，那么，大脑活动时的状态又会有什么差别呢？大脑可以大致的分为两个系统：一个是之前提到的默认网络系统；另一个是负责各种具体任务的区域的集合，通常被称为任务正网络。这两个网络的神经活动是负相关的：一个网络的活动升高，另一个网络的活动...

虽然短期内没有发Nature或Science的可能，但还是不妨仔细研究一下发表在上面的fMRI/PET论文。这样既有利于回顾历史上的重要研究，也能看出一些脑成像研究的发展趋势。 文章主要是我手动从Pubmed搜集的所有发表在Nature和Science上发表的文章。借助云端文献管理软件Mendeley，我分别建立了两个小组来分享发表在 Nature 和 Science 上的脑成像文章。文章主要以fMRI和PET为主，也有少量的TMS研究。 这么多文章，一篇一篇看过去也是很有趣的。不过把这些文章整理一下，也可以找到一些有趣的趋势。比如，下图就是我统计的各年发表在Nature和Science上文章的数量。 从中可以看出，Nature中fMRI/PET文章发表的高峰在2000年左右，Science的高峰在2008年左右。而在近年，两个期刊发表的文章数量都有下降趋势。这应该不是fMRI文章发表数量降低导致。因为在Pubmed搜索"functional magnetic resonance imaging"，可以看出相关fMRI文章的数量是一直上升的。可能是近年来有重大突破的文章越来越少了吧。 最后是根据Google Scholar引用数据统计出Nature和Science分别引用最高的10篇fMRI/PET文章 (序号后的数字表示引用数)： Nature 1. 2233 Petersen SE, Fox PT, Posner MI, Mintun M, Raichle ME, 1988. Positron emission tomographic studies of the cortical anatomy of single-word processing. Nature 331(6157):585-9. 2. 2179 Drevets WC, Price JL, Simpson JR Jr, Todd RD, Reich T, Vannier M, Raichle ME, 1997. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature 386(6627):824-7. 3. 1604 Cohen JD, Perlstein WM...